DeepMind 发布 AlphaGenome 2：按细胞类型预测 DNA 变异影响

DeepMind 于 11 月 11 日发布 AlphaGenome 2，这是其 DNA 序列模型的新一代版本，目标是从细胞层面解释遗传变异如何影响基因表达。与上一代按组织并行输出不同，新模型以单一生物条件为输入逐次预测，并支持用科学家自己的单细胞实验数据直接条件化，无需重新训练。

从组织平均到单细胞条件预测

AlphaGenome 2 的核心变化是模型架构从并行输出改为条件模型。上一代模型接收一段百万字母长度的 DNA 序列，同时预测来自多个组织的数千项实验属性；DeepMind 认为这种并行方式摊薄了模型容量，难以捕捉近缘细胞类型之间的细微差异。新模型在架构的每个阶段都同时接收目标生物条件，条件可以是组织、细胞类型或细胞状态，来源既可以是参考细胞类型目录，也可以由科学家通过细胞编码器从自己的单细胞实验中即时生成。

这一设计使模型能够学习同一段 DNA 在不同细胞类型中被读取方式的差异。DeepMind 表示，AlphaGenome 2 在细胞中识别出的改变基因表达的变异数量接近上一代最先进模型的两倍。模型训练使用了人类和小鼠的批量与单细胞数据，包含超过 1.07 亿个单细胞图谱，覆盖 68 种组织。

在输出层面，模型保留基因表达、组蛋白修饰和染色质可及性等核心实验读数，并新增了此前被广泛要求的 DNA 甲基化预测。由于模型将细胞的生物状态与输出分离，它还支持跨模态填补：科学家只输入单细胞基因活性一项测量，模型即可预测染色质可及性等未测属性，用于安排后续实验优先级。

变异召回与疾病相关位点验证

DeepMind 给出了两组量化对比。在 TenK10K 数据集上，该数据集包含 28 种原代免疫细胞的单细胞图谱，AlphaGenome 2 识别出的因果变异比例为 30%，对比对象是经单细胞数据微调的初代 AlphaGenome 及其他专用工具，后者为 16%；方向性基因效应为 43% 对 23%。在训练数据之外的基因组区域，模型对同一组织内不同细胞类型间基因表达差异的解释力也显著提升，能够追踪血干细胞成熟为红细胞和免疫谱系等连续变化过程。

在疾病位点复现方面，DeepMind 引用了一项关于炎症性肠病的研究：远端调控开关上的一个变异通过在肠道免疫细胞（巨噬细胞）中过度激活 ETS2 基因致病。AlphaGenome 2 在多种肠道免疫细胞类型上做计算预测，复现了这一发现，单独锁定该因果变异，并显示它选择性地增强肠道巨噬细胞中的 ETS2，对其他细胞类型和基因影响不大。

无需重训适配新细胞状态

AlphaGenome 2 可以泛化到完全新的单细胞实验。科学家上传仅几十个细胞的单细胞 RNA 测序快照，基因活性被压缩为细胞状态表示，再用于将模型条件化到未见过的状态上。DeepMind 称，模型可以匹配甚至超过直接在这些数据集上训练或微调的模型。

原文举了新冠 mRNA 疫苗研究的例子：面对未见过的单细胞数据，模型能区分疫苗激活的免疫 T 细胞与静息 T 细胞，并显示一个与重症新冠相关的变异在细胞处于激活状态时对基因活动的干扰更强，而这种效应在未激活细胞中会被漏掉。剑桥大学教授、Human Cell Atlas 联合创始人 Sarah Teichmann 在原文中评价，模型无需重训即可直接适配新的单细胞数据，即使样本很小也能预测变异在新近刻画细胞状态中的作用。

预计算分数连接 GWAS 与细胞图谱

为帮助研究人员把全基因组关联研究（GWAS）发现的性状与疾病相关变异对应到单细胞图谱，DeepMind 预先计算了 AlphaGenome 2 在数百种人类细胞和组织条件下对性状相关变异的预测，用户无需自行运行大规模计算。

这主要针对两个问题。其一是增强子与基因的连接：许多疾病相关变异位于远端调控开关上，而实验性 CRISPR 筛选多使用稳定的实验室细胞系，缺少人体特定细胞的调控连接图；AlphaGenome 2 将增强子—基因映射扩展到原代人类细胞类型，例如支持并保护神经元的脑星形胶质细胞。其二是因果变异定位：GWAS 标出的是与疾病相关的 DNA 宽泛区段，模型预计算分数可帮助在身高、2 型糖尿病等复杂性状中定位具体变异和细胞类型，并在有把握时预测变异是上调还是下调基因活性。Genomics PLC 首席执行官 Peter Donnelly 在原文中表示，期待将该模型纳入其 Mystra 平台。

开放范围、后续计划与使用限制

AlphaGenome 2 今日起通过 AlphaGenome API 面向非商业研究开放，同时提供用于表达条件化的交互式 Colab 教程；商业研究目前处于私密预览阶段。DeepMind 还表示，不久将在其智能体开发平台 Google Antigravity 中发布 AlphaGenome 2 Skills，并称专用模型与 Antigravity 中的 Gemini 4 等智能体科学工具结合，可帮助科学家加速研究。

DeepMind 同时说明，AlphaGenome 与 AlphaGenome 2 仅供研究使用，尚未经过临床或诊断用途的验证或批准。社区方面，DeepMind 邀请用户在 11 月 30 日前通过表单提交有趣的使用案例，入选项目可能获得额外配额和额度，并欢迎在社区论坛反馈以影响后续路线图。

知序观察

观察：AlphaGenome 2 的看点不在参数规模，而在把预测粒度从组织平均推进到细胞类型和细胞状态，并用条件化设计让外部单细胞数据无需重训即可接入。若预计算变异分数和增强子映射如原文所述可用，药物靶点发现中从 GWAS 信号到具体细胞与基因的链路会缩短。不过模型仅供研究、未获临床验证，商业可用性仍处私密预览，实际科研价值需社区使用后检验。